Pierwsza wzmianka o miejscowości pochodzi z 1444 roku, z dokumentu aktu nadania wsi Horyniec zasłużonemu szlachcicowi Piotrowi Pieczykurowi, przez księcia Mazowieckiego Władysława. Jednak początki działalności uzdrowiskowej w Horyńcu-Zdroju nie są dokładnie znane. Według miejscowej tradycji Horyniec miał być w posiadaniu króla Jana III Sobieskiego, który polował w tych okolicach, a być może także zażywał leczniczych kąpieli.
Walory przyrodnicze, klimatyczne, a zwłaszcza źródła wód siarkowych i bogate złoża borowiny, odkryli właściciele wsi książęta Ponińscy. Ponińscy wybudowali w Horyńcu okazałą rezydencję, teatr dworski i zgromadzili olbrzymi księgozbiór, który liczył ponad 25 tys. woluminów i starodruków. Pałac stał się w centrum życia towarzyskiego i kulturalnego tej części ówczesnej Galicji.
Z pewnością wpływ na rozwój uzdrowiska miało wybudowanie w 1884 roku przebiegającej przez Horyniec linii kolejowej Jarosław-Rawa Ruska. Pod koniec XIX w. Aleksander Oskar Poniński urządził pierwszy dosyć prymitywny zakład kąpielowy. Na zakład ten składały się dwa źródła siarczane pochodzące z samowypływów nad potokiem Glinianiec. Z jednego źródła czerpano wodę do kąpieli, a z drugiego do picia. Urządzenie kąpielowe stanowiła szopa z trzema kabinami, w których znajdowały się po 2 wanny.
W tym czasie skład chemiczny horynieckich wód nie był znany, a ich duża skuteczność w leczeniu chorób reumatycznych stwierdzona była w wyniku wieloletnich doświadczeń.
Pierwszy z prawdziwego zdarzenia odwiert został wykonany w 1919 roku. Powstałe ujęcie wody mineralnej Poniński nazwał na cześć swojej córki „Różą”. Wybudował wkrótce niewielki zakład kąpielowy w stylu zakopiańskim, użytkowany tylko latem. Kuracjusze, których bywało w sezonie 300 (w większości ludność żydowska), mieszkali w karczmie, klasztorze, oficynie dworskiej lub u miejscowych gospodarzy. Po bezpotomnej śmierci ostatniego przedstawiciela rodu Ponińskich w linii męskiej – Kaliksta majątek horyniecki drogą ożenku przechodzi w ręce Stanisława Karłowskiego, bankiera pochodzącego z Wielkopolski. Karłowski w roku 1928 wybudował nowoczesny zakład zdrojowy, w którym zainstalowano 38 kabin z łazienkami, w tym 8 borowinowych. Dziennie udzielano około pół tysiąca kąpieli i innych zabiegów. Zakład przyjmował wówczas 600 kuracjuszy. W 1926 roku dla 355 osób wykonano około 4000 zabiegów. Do 1927r. wodę siarkową do kąpieli czerpano tylko z jednego źródła „Róża” z głębokości 13m). Później funkcjonowały jeszcze dwa: „Wojciech” i „Artur”. W 1935r. z kuracji skorzystało 938 kuracjuszy, a w 1936r. ok. 1000 osób, dla których wykonano 16,5 tyś różnych zabiegów.
Stanisław Karłowski w latach trzydziestych XX w. został Prezesem Polskiego Związku Uzdrowisk, co z pewnością miało duży wpływ na rozwój uzdrowiska w Horyńcu. W tym okresie powstawały nowe pensjonaty i wille na terenie zdroju i w najbliższej okolicy. W połowie lat trzydziestych było ich łącznie 16 i mogły one gościć od 400 do 500 kuracjuszy. Wyróżniały się dwa pensjonaty: Aleksandrówka i Kalikstówka, które w sumie dysponowały 57 pokojami.
Już wtedy pensjonaty posiadały oświetlenie i kanalizację. Pozostałe prywatne wille i pensjonaty to: Regina (18 pokoi), Dora (16), Maria (14), Lwowianka (14), Felicja (13) i Józefinka (7), Nowina, Rzeszowianka i Jasna.
Dynamiczny rozwój Horyńca przerwał wybuch wojny w 1939 roku. Karłowscy opuścili majątek, który po 17 września dostał się pod okupację radziecką. Pensjonaty stały się koszarami dla wojsk sowieckich stacjonujących w tym rejonie, a zakład zdrojowy pełnił funkcję pralni i łaźni dla żołnierzy. Pałac Ponińskich stał się siedzibą sztabu dywizji. W czerwcu 1941r. miejscowość dostała się pod okupację niemiecką. Oficerowie niemieccy w odrestaurowanej części zdewastowanego pałacu i łazienek urządzali lecznicze kąpiele dla wojska. W wyniku późniejszych wydarzeń wojennych i powojennych obiekty zdrojowe zostały zniszczone a uzdrowisko przestało istnieć. Z dawnej stylowej zabudowy uzdrowiska ocalała tylko jedna drewniana willa. Bezpośrednio po zakończeniu wojny przystąpiono do wznowienia działalności kąpieliska Horyniec. Majątek Karłowskich został znacjonalizowany. Pierwsi kuracjusze korzystali z kąpieli urządzanych w prymitywnych warunkach przez miejscowych gospodarzy.
Staraniem W. Wróblewskiego w 1957 roku powołano Spółdzielnię Zdrowia, która postawiła sobie za cel reaktywowanie zakładu zdrojowego. Przystąpiono do wierceń celem udokumentowania złoża wody leczniczej. Inicjatywę odbudowy przejęła powstała w 1959 roku Dyrekcja Spółdzielczego Uzdrowiska Horyniec podległa Centrali Rolniczych Spółdzielni „Samopomoc Chłopska” w Warszawie. W parku zdrojowym w miejscu przedwojennego zakładu wybudowano tymczasowy zakład przyrodoleczniczy tzw. „Łazienki” wraz z pijalnią wody mineralnej, zespołem terapii terenowej i parkiem rehabilitacji. Odwiercono nowy otwór eksploatacyjny wody siarkowej „Róża II”, po zlikwidowaniu starego odwiertu „Róża I”. W tym samym okresie odbudowano i zmodernizowano także budynek dawnego pensjonatu „Aleksandrówka”, gdzie powstał hotel zdrojowy dla kuracjuszy.
Odbudowany w 1951r. Pałac Ponińskich przeznaczono na siedzibę dyrekcji PGR. W 1965r. Związek Zawodowy Metalowców w Warszawie przejął go i po gruntownej modernizacji zaadaptował na Sanatorium Związkowe. W 1968r. nastąpiło oficjalne otwarcie pierwszego sanatorium w Horyńcu.
Do roku 1973 Horyniec–Zdrój był uzdrowiskiem regionalnym. Od 1973 roku wszedł w skład Ogólnopolskiego Zjednoczenia Przedsiębiorstwa Państwowe „Uzdrowiska Polskie”. Wkrótce potem utworzono Dyrekcję Uzdrowiska Horyniec i rozpoczęto budowę nowej dzielnicy uzdrowiskowej w północnej części miejscowości.
W 1973 roku przystąpiono do budowy sanatorium dla ludności wiejskiej, którą to inicjatywę zapoczątkowano już w 1964 roku wśród działaczy Kółek Rolniczych i spółdzielczości wiejskiej.
Status uzdrowiska Horyniec uzyskał na mocy Uchwały Nr 11/17/76 Wojewódzkiej Rady Narodowej w Przemyślu z dnia 23.06.1976 r.
Otwarcie w dniu 18.09.1977 r. pierwszego w kraju Chłopskiego Domu Zdrowia „Rolnik” roku zapoczątkowało nowy etap rozwoju uzdrowiska w Horyńcu.
Sanatorium „Rolnik” dysponowało bazą 135 łóżek. W ciągu każdego roku mogło przyjąć 2100 kuracjuszy. Wojewódzki Związek Kółek Rolniczych przekazał nieodpłatnie zarząd i użytkowanie sanatorium powołanemu w 1987 roku Przedsiębiorstwu Państwowemu „Uzdrowisko Horyniec”.
Z myślą o przyszłym rozwoju w Miejscowym Planie Zagospodarowania Przestrzennego wydzielona została nowa dzielnica uzdrowiskowa. Przyjęty zostaje przez Urząd Wojewódzki w Przemyślu bardzo optymistyczny „Plan Rozwoju”.
Z zadań w nim zawartych udało się zrealizować oczyszczalnię ścieków i wysypisko odpadów komunalnych. Rozwija się również Przedsiębiorstwo Państwowe „Uzdrowisko Horyniec”, które rozszerza bazę łóżkową o pawilony sezonowe „WRN” i „Ceramik”. W drodze wymiany w latach 1985-1987 „Uzdrowisko Horyniec” otrzymuje od Nadleśnictwa Lubaczów 4 obiekty, które adaptuje dla potrzeb lecznictwa uzdrowiskowego. Powstają w ten sposób pawilony sanatoryjne „Jawor I”, „Jawor II” oraz budynek administracyjny. W 1989 roku PPU „Uzdrowisko Horyniec” rozpoczęło budowę dużego centralnego zakładu przyrodoleczniczego, który miał zastąpić tymczasowy zakład zlokalizowany w parku zdrojowym.
W 1993 roku Wojewódzki Związek Kółek Rolniczych – właściciel Sanatorium „Rolnik” przekazuje obiekt aktem darowizny Kasie Rolniczego Ubezpieczenia Społecznego wraz z niewielką bazą zabiegową i fundamentami pod rozbudowę „Rolnika II”.
W 1994 roku oddano do użytku nowo wybudowany obiekt „Rolnik II”, który wraz z odremontowanym generalnie obiektem „Rolnik I” utworzył największy obiekt sanatoryjny w Horyńcu, Centrum Rehabilitacji Rolników na 250 łóżek.
W tej sytuacji dyrekcja PPU Horyniec podjęła decyzję o częściowej zamianie zbyt dużej powierzchni zabiegowej w budowanym zakładzie przyrodoleczniczym na obiekt sanatoryjny. W 1998r. oddano powstały w ten sposób „Dom Zdrojowy” z 65 łóżkami z węzłem sanitarnym, w systemie wanna-łóżko, nowym zakładem przyrodoleczniczym na 1200 zabiegów dziennie, rozlewnią wód mineralnych, a stary zakład w parku zdrojowym zlikwidowano. Nowoczesna baza zabiegowa świadczy usługi dla pacjentów własnych oraz dla Centrum Rehabilitacji Rolników.
Horynieckie tradycje lecznicze sięgają XIX w., ale dopiero w 1998 roku Horyniec otrzymał drugi człon w nazwie – „Zdrój”, a gmina w 2001 roku.